今天,我们来聊聊脑发育异常的这些事儿

临床上如何定义脑瘫?是什么因素导致了脑瘫的发生?脑瘫跟基因有多少相关性呢?

 

今天小编就向大家介绍一下脑瘫及其遗传学背景的影响,包括脑瘫定义、分类、具体病因、预后及遗传学背景的研究等,欢迎大家指正交流。

 

脑瘫的定义及分类

 

脑瘫是一组由于发育中的胎儿或婴儿脑部非进行性损伤所引起的持续存在的运动和姿势发育障碍的症候群,导致活动受损,常伴有感觉、知觉、认知、沟通和行为障碍以及癫痫和继发性肌肉骨骼的问题。

 

脑瘫目前是以临床体征、症状进行诊断,而非病因学。

 

临床上根据神经病理学特点将脑瘫分为:(1) 痉挛型;(2) 不随意运动型;(3) 共济失调型;(4) 混合型脑瘫 (见图一)。

 

痉挛型占脑瘫人群的70%-80%,以速度依赖性肌张力增高、痉挛姿势、选择性运动受限和病理性反射为特点,病变位于锥体系通路。根据受累肢体情况可进一步分为单侧性瘫 (包括单肢瘫和偏瘫) 和双侧性瘫 (包括双瘫、三肢瘫、四肢瘫)。

 

不随意运动型脑瘫是锥体外系受损引起的,是一种常见的脑瘫类型,占所有脑瘫的20%左右。常见病因为胆红素脑病、重症低氧缺血性脑损伤、早产、低体重等;临床上主要表现为随意运动障碍和不自主运动增多,常见扭转痉挛、张力障碍、舞蹈、手足徐动、原始反射残存、头和躯干张力降低、姿势控制缺陷等,大多为四肢瘫,表现为上半身重于下半身。

 

共济失调型占5%左右,以肌张力低下、平衡和共济障碍、运动启动缓慢和协调不良为特点,病变位于小脑及其联络通路。

 

混合型脑瘫可以是上述两种类型的混合出现。

 
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图一:脑瘫的脑组织损伤部位与分型 (图片来源网络,侵权删)

 

脑瘫的病因及风险因素 

 

脑瘫是由脑发育异常或破坏引起的,通常在小孩出生之前。在很多情况下,确切的触发原因是未知的。可能导致大脑发育问题的因素包括:

 

  • 导致大脑发育异常的基因突变
  • 影响胎儿发育的母体感染
  • 胎儿中风,脑部发育障碍
  • 导致大脑或周围发炎的婴儿感染
  • 机动车事故或跌倒对婴儿造成的创伤性头部损伤
  • 与分娩困难有关的大脑缺氧 (窒息),尽管出生的相关性窒息比起历史认知来更不常见

 

风险因素:

 

怀孕期间的某些感染或健康问题,可以显著增加婴儿的脑瘫风险。

 

特别关注的感染包括:德国麻疹 (风疹)、水痘、巨细胞病毒、疱疹、弓形虫病、梅毒、接触毒素、寨卡病毒。其它情况可能也会增加脑瘫风险,如甲状腺问题、智力障碍或癫痫发作。

 

某些新生婴儿的疾病,也可以大大增加脑瘫的风险,包括:细菌性脑膜炎、病毒性脑炎、严重或未经治疗的黄疸。

 

虽然每个因素的潜在贡献是有限的,但也会导致脑瘫风险的增加。

 

除了以上讨论的因素外,与脑瘫有关的其它怀孕或生育的因素还包括:臀位分娩、复杂分娩、出生体重低、多胞胎、早产、母亲和孩子之间Rh型血型不合。

 

目前关于脑瘫的遗传背景研究概述

 

遗传学研究应该不改变脑瘫诊断,而是影响亚分类 (辅助脑瘫分型)。

 

自1995年以来,已经有260个基因被发现与脑瘫相关[1]

 

三分之一的脑瘫患儿缺乏传统的脑瘫病理资料。急性产时缺氧缺血,与不到10%的案例相关。估计约30%的脑瘫可能与基因相关[2],但根据目前研究的进展,不存在单一的脑瘫基因,仍有成百上千的基因等待发现。10%到20%的脑瘫可以由CNV的缺失重复来解释[2] (见图二)。

 

另外,其它神经发育疾病破坏了特定的分子通路,特别是突触功能、功能依赖性转录翻译、皮质细胞结构、神经胶质信号、神经炎症等,从而导致脑瘫表型的出现。

 
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图二:脑瘫基因变异的类型和位置[2]

 

易感基因:

 

关于易感基因,现有脑瘫的候选基因关联研究的结果不一致,可能是由于统计效应低、研究样本数量有限、结论标准不同、人群遗传背景差异等原因造成。ApoE4和骨钙素是目前研究较多的易感基因。

 

基于现有的这些研究,GWAS的研究范围主要聚焦在免疫应答、遗传性血栓等;后期针对脑瘫的研究,还需扩大研究的样本量,并考虑基因互作、基因与环境的相互作用与脑瘫的关系。

 

ApoE4基因突变在一个脑瘫儿童研究中高频出现[3],而在其它研究中ApoE单体型则起保护作用,降低脑瘫风险[4];一项针对早产儿的研究发现,ApoE基因型与短期神经发育无关[5]

 

关于血栓形成因子对脑瘫的影响,在研究中显示出矛盾的情形[6]。在一项700多人的中国病人研究中,骨钙素单核苷酸多态rs1126616与脑瘫相关[7]

 

CNV:

 

尽管CNV检测可为神经类疾病提供新的见解,但在结果解读方面仍存在重大挑战。

 

比方说,单个CNV的稀有,导致CNV上的基因组区域很少重叠。因此,确定给定的CNV在脑瘫中的明确作用,一直是一个挑战。

 

另外,尽管新发CNV在神经疾病队列中更多,但CNV也可以从未患病的父母那里遗传。虽然这通常可以得出该CNV与疾病过程无关的结论,但也存在反例。这可能是可变表达、不完全外显或存在遗传/表观遗传修饰因子等原因。

 

最后,大多数CNV内包含多个基因,因此很难就单一基因与疾病的关系得出明确的结论。

 

然而,迄今为止的研究支持了CNV在脑瘫病因学中的重要作用。

 

以往研究表明,假定有害的CNV影响20%的澳大利亚脑瘫人群队列[8]。在加拿大脑瘫人群中,在7%的患者中发现新发有害CNV。

 

总的来讲,约10%携带的CNV与脑瘫症状有关[9]

 

脑瘫相关的单基因病:

 

高通量测序的发展,帮助我们确定了一些脑瘫致病的单基因。

 

令人惊讶的是,这些单基因并未在控制炎症或血栓形成的通路中,反而在神经发育的过程中起重要作用。

 

基因KCNC3ITPR1SPTBN2,在共济失调脑瘫人群中,被发现了新发点突变[10]

 

KANK1:发生印记效应,导致痉挛性截瘫,此模式复杂,尚未完全了解。KANK1的杂合缺失,在一个以色列大家系中首次进行了报道 (图三)[11]

 

在20个父系后代中,有9个受到了影响,而所有母系的12名后代都健康。患儿的父亲在临床上表型正常,这些说明了遗传方式与父母的性别有关。

 

对这种遗传方式的一种可能的解释是,一个母体的印迹基因仅通过父本的等位基因来表达。

 

连锁分析表明,缺失中唯一的基因是KANK1。其衔接蛋白有4个复合亚基:AP4M1AP4B1AP4S1AP4E1,在多个不同家系中独立引起痉挛性四肢截瘫[12–14]

 

在约旦近亲家庭中,ADD3纯合突变导致痉挛性脑瘫[15]

 
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图三:KANK1的家系及关联分析[11]。数字1-10代表不同的等位基因,- 代表半合子。黑色代表患者,灰色代表携带者。

 

脑瘫的候选致病基因:

 

最近的全外显子研究发现,可能引起疾病的基因突变在14%的非选择性脑瘫队列中出现[16]

 

其中在OMIM里已知的基因新发杂合突变有TUBA1ASCN8AKDM5C。新的候选基因有AGAP1JHDM1DMAST1NAA35RFX2WIPI2

 

此外,与X连锁半合子相关的已知基因有L1CAMPAK3,新基因有CD99L2TENM1

 

结  语

 

本文简单介绍了脑瘫及其分类、遗传及非遗传因素的多种病因和目前的遗传学研究进展等,使大家对脑瘫这个疾病有了初步的认识和理解。

 

相信随着技术的进展和更多的专家关注脑瘫,会使脑瘫的遗传学病因得到更好的阐明和发现。这也有助于脑瘫患者病因的查明并及时进行对症治疗,长期来看有助于避免更多的脑瘫患者的出现。

 

参考文献:

1. MacLennan AH, Lewis S, Moreno-De-Luca A, Fahey M, Leventer RJ, McIntyre S, et al. Genetic or other causation should not change the clinical diagnosis of cerebral palsy. J Child Neurol. 2019;34(8):472–6.

2. Fahey MC, Maclennan AH, Kretzschmar D, Gecz J, Kruer MC. The genetic basis of cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. 2017;59(5):462–9.

3. Kuroda MM, Weck ME, Sarwark JF, Hamidullah A, Wainwright MS. Association of apolipoprotein E genotype and cerebral palsy in children. Pediatrics [Internet]. 2007 Feb [cited 2021 Apr 13];119(2):306–13. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17272620/

4. Xu Y, Wang H, Sun Y, Shang Q, Chen M, Li T, et al. The association of apolipoprotein E gene polymorphisms with cerebral palsy in Chinese infants. Mol Genet Genomics [Internet]. 2014 [cited 2021 Apr 13];289(3):411–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24522486/

5. Blackman JA, Gordish-Dressman H, Bao Y, Matsumoto JA, Sinkin RA. The apolipoprotein gene and recovery from brain injury among extremely preterm infants. Neonatology [Internet]. 2014 [cited 2021 Apr 13];105(3):227–9. Available from: /pmc/articles/PMC4030425/

6. Schaefer GB. Genetics considerations in cerebral palsy. Semin Pediatr Neurol [Internet]. 2008 Mar [cited 2021 Apr 13];15(1):21–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18342257/

7. Shang Q, Zhou C, Liu D, Li W, Chen M, Xu Y, et al. Association between osteopontin gene polymorphisms and cerebral palsy in a Chinese population. Neuro Molecular Med [Internet]. 2016 Jun 1 [cited 2021 Apr 13];18(2):232–8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27114095/

8. McMichael G, Girirajan S, Moreno-De-Luca A, Gecz J, Shard C, Nguyen LS, et al. Rare copy number variation in cerebral palsy. Eur J Hum Genet [Internet]. 2014 [cited 2021 Apr 13];22(1):40–5. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23695280/

9. Oskoui M, Gazzellone MJ, Thiruvahindrapuram B, Zarrei M, Andersen J, Wei J, et al. Clinically relevant copy number variations detected in cerebral palsy. Nat Commun [Internet]. 2015 Aug 3 [cited 2021 Apr 13];6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26236009/

10. Parolin Schnekenberg R, Perkins EM, Miller JW, Davies WIL, D’Adamo MC, Pessia M, et al. De novo point mutations in patients diagnosed with ataxic cerebral palsy. Brain [Internet]. 2015 Jul 1 [cited 2021 Apr 13];138(7):1817–32. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25981959/

11. Lerer I, Sagi M, Meiner V, Cohen T, Zlotogora J, Abeliovich D. Deletion of the ANKRD15 gene at 9p24.3 causes parent-of-origin-dependent inheritance of familial cerebral palsy. Hum Mol Genet [Internet]. 2005 Dec 15 [cited 2021 Apr 13];14(24):3911–20. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16301218/

12. Verkerk AJMH, Schot R, Dumee B, Schellekens K, Swagemakers S, Bertoli-Avella AM, et al. Mutation in the AP4M1 gene provides a model for neuroaxonal injury in cerebral palsy. Am J Hum Genet [Internet]. 2009 Jul 10 [cited 2021 Apr 13];85(1):40–52. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19559397/

13. Moreno-De-Luca A, Helmers SL, Mao H, Burns TG, Melton AMA, Schmidt KR, et al. Adaptor protein complex-4 (AP-4) deficiency causes a novel autosomal recessive cerebral palsy syndrome with microcephaly and intellectual disability. J Med Genet [Internet]. 2011 Feb [cited 2021 Apr 13];48(2):141–4. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20972249/

14. Abou Jamra R, Philippe O, Raas-Rothschild A, Eck SH, Graf E, Buchert R, et al. Adaptor protein complex 4 deficiency causes severe autosomal-recessive intellectual disability, progressive spastic paraplegia, shy character, and short stature. Am J Hum Genet [Internet]. 2011 Jun 10 [cited 2021 Apr 13];88(6):788–95. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21620353/

15. Kruer MC, Jepperson T, Dutta S, Steiner RD, Cottenie E, Sanford L, et al. Mutations in gamma adducin are associated with inherited cerebral palsy. Ann Neurol [Internet]. 2013 Dec [cited 2021 Apr 13];74(6):805–14. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23836506/

16. McMichael G, Bainbridge MN, Haan E, Corbett M, Gardner A, Thompson S, et al. Whole-exome sequencing points to considerable genetic heterogeneity of cerebral palsy. Mol Psychiatry. 2015;20(2):176–82.

本文转载自公众号:华大医学

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