中草药和肠道菌群之间还有这样的复杂关系?

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作为预防和治疗疾病的药物,中草药在亚洲社会中被使用了数千年并沿用至今。与现代西方医学不同的是,中草药作为药物,具有内在复杂性,且相对缺乏现代医学验证,其临床疗效的作用机理仍有待发掘。

 

在过去的半个世纪中,研究人员试图通过鉴定中草药中有效活性成分的方式来揭示其作用机理,但收效甚微,仅有少部分中草药的活性成分被鉴定出来并被FDA批准上市。这些有限的发现并不能很好地解释中草药在医学发展中的重要作用,寻找全新的视角对中草药进行深入研究,揭露其潜在的生物作用机制很有必要。

 

肠道菌群是一个医学研究的新兴视角,它与我们的健康状况密切相关。其基因总数是人类的100多倍,能表达出大量的代谢酶对中草药成分进行转化,同时肠道菌群的结构也受到口服中草药剂的调节,这两者之间复杂的相互作用网络受到了广泛的研究,目前由肠道菌群介导的中草药研究主要可以通过以下5个角度切入。

 

01 中草药可调节肠道菌群结构

 

中草药在生物体中进行代谢,同样会影响生物体肠道菌群的结构,这也是中草药治疗疾病的一种重要机制。已经有许多实验证明中草药能够通过改变生物体病理状态下肠道菌群的失调,从而使得许多疾病如胃肠道疾病、糖尿病、非酒精性脂肪肝、肿瘤、阿尔茨海默症等的症状得到改善。

 
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糖尿病是最常见的代谢疾病之一,2型糖尿病(T2D)约占成人糖尿病的90%,目前如何有效的控制T2D患者的血糖、降低并发症及死亡率已经是一个全球性的健康问题。过去的研究发现肠道微生物是一个有前景的T2D治疗靶点。

 

研究采用了一种随机、双盲、安慰剂做对照组的试验方案,将409个初发T2D志愿者分为安慰剂组(Plac)、益生菌组(Prob)、小檗碱组(BBR)及益生菌联合小檗碱组(Prob+BBR),进行了为期3个月的临床试验,结合临床医学数据、宏基因组数据及代谢组数据(靶向胆汁酸检测)对联合使用益生菌与小檗碱治疗T2D的方案进行了评估。

 

研究显示在BBR组及BBR+Prob组中,糖化血红蛋白HbA1c,快速血糖值FPG,餐后血糖值PPG,甘油三酯TGs,总胆固醇TG及低密度胆固醇LDL-c等多项T2D相关的生化指标发生了显著改善,同时BBR显著改变了人肠道微生物分布。关联分析及体外实验进一步发现BBR能通过抑制R.bromii 的生长削弱次级胆汁酸的代谢,从而起到调节血糖的作用。

 

02 肠道菌群对中草药进行代谢

 

肠道菌群可以合成和释放一系列具有代谢异生物质的酶,如β-葡萄糖醛酸酶、β-半乳糖苷酶、硝基还原酶、α-鼠李糖苷酶等,参与中草药中化合物的转化,通过水解、缩合、骨架修饰、骨架重排等方式实现生物转化,改变中草药中化合物的生物利用度、或生成新的活性代谢物。如黄芩苷在肠道中不易被吸收,需通过肠道微生物水解为黄芩素才能发挥作用。

 
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溃疡性结肠炎是一种慢性炎症性肠道疾病,与肠道菌群失调和肠道稳态失调密切相关。大麦叶 (barley leaf, BL) 在中药中的使用历史悠久,对肠道功能具有潜在的健康促进作用,但其作用机制尚不明确。

 

文章以葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎为模型,结合16S rRNA测序、转录组与代谢组对BL缓解结肠炎的作用机制进行了探索。

 

研究发现BL能有效增强结肠蠕动并改善黏膜屏障功能。16S数据显示BL改善了DSS诱导的肠道微生物群失调。转录组分析显示,BL 防止 DSS 诱导的结肠炎的机制是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)γ 信号传导改善肠粘膜屏障功能所致。同时代谢组学分析发现补充膳食BL后,肠道微生物代谢产生的肌苷被富集,通过激活人结肠上皮细胞中的 PPARγ 信号在缓解结肠炎中起关键作用。此外,肌苷的外源性治疗再现了与 BL 相似的保护作用。

 

03 介导中草药中多种化学物质间相互作用

 

中草药成分与肠道菌群之间在人体内存在着复杂的互作网络,而反过来这使得中草药中的化学成分能通过肠道菌群而相互“沟通”。

 

例如中草药中一些不易消化、对宿主没有直接作用的成分,可以通过调节肠道菌群结构、促进益生菌的生长,从而使其活性物质的吸收及代谢得到改善而起到协同促进作用。而有时中草药中的多种成分在肠道中也会相互拮抗,或是通过竞争相同的代谢酶,或是其中一种中药成分对菌群的抑制减弱了其他成分的生物利用度。

 
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通过对中草药在肠道菌群中的相互转化进行进一步研究,有助于加深对中药复方的进一步认知、帮助活性成分的发现。

 

几个世纪以来,中药汤剂一直用于疾病的治疗和预防管理。小分子和多糖是中药汤剂中共存的主要化学物质。很多研究详细研究了小分子,而多糖的作用在很大程度上仍难以捉摸。

 

研究以人参提取物独参汤为例,通过16S rRNA测序、代谢组及高效凝胶渗透色谱 (HPGPC)法,在过度疲劳和急性冷应激大鼠模型上对汤剂中人参多糖和人参皂苷的作用机制进行了探索。结果表明人参多糖通过恢复肠道菌群的稳态,尤其是通过促进乳酸杆菌和拟杆菌(人参皂苷代谢菌)的生长改善了初级人参皂苷Re、Rc的肠道代谢及次级人参皂苷(20(S)-Rg2、Rd和20(S)-Rg3)的AUC和Cmax。该发现为人类保健中经典中药汤剂的科学化和合理化提供了新的思路。

 

04 肠道菌群减轻中草药的毒副作用

 

尽管中药的疗效在临床上取得了广泛的认可,但近年来中药毒性已经成为世界范围内的一个问题,例如细辛及马兜铃属植物中的马兜铃酸所引起的肾功能衰竭,在世界范围内都有所报道。而在我们的消化道中,约有1014微生物与我们共生,它们强大的代谢能力可以通过转化中草药的成分影响其毒性和疗效。

 
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作为治疗炎症、自身免疫性疾病和癌症的潜在药物,雷公藤内酯(TP)由于其严重的毒性,特别是对肝损伤的毒性,在临床实践中受到很大限制。

 

研究通过代谢组学探索了小鼠肠道菌群在TP诱导的肝毒性所起的作用。实验发现抗生素治疗对肠道菌群的预先消耗显著提高了血浆和肝脏中的长链脂肪酸和胆汁酸的表达,并加重了TP诱导的肝损伤,这可以通过肠道微生物移植来逆转。而肠道菌群衍生的丙酸盐可以减少肝脏中长链脂肪酸的累积、缓解肝脏炎症水平、降低TP的肝毒性,这表明通过食物、益生元和益生菌干预肠道微生物群或补充丙酸盐可能是缓解TP毒性的临床策略。

 

05 肠道菌群帮助新活性物的发现

 

经典的中草药活性物质的鉴定及发现常常以化合物高通量筛选的方式进行,如黄花蒿中的青蒿素、麻黄中的麻黄碱、以及小檗中的小檗碱等的发现。即使许多基于体外测定的高通量筛选方式已经取得了斐然的成果,但在实际临床研究中,大多中草药来源的化合物仍存在边际效力、不利影响及生物利用度低的问题。

 

由于肠道菌群在中草药的生物转化中起着重要作用,故在对中草药的活性成分进行研究时,可以考虑整合多组学平台对肠道菌群转化后的中草药进行相关活性物质的鉴定。

 
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1. 将中草药产品(如粗提取物/汤剂或散剂)喂给动物,以评估其改善疾病的功效。

2. 如果获得阳性结果,则将样本进行微生物组及代谢组学分析发现差异的细菌和代谢物,并以此为关注目标。

3. 通过实验及整合分析对这些细菌或化合物进行功能与机制的系统评估。

 
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在肠道菌群的研究中,高通量技术往往起着关键作用,为菌群的结构及功能提供丰富的数据。然而这些数据却很难说明微生物和中草药相互作用的具体机制。代谢组作为最接近表型的组学,它的加入使我们能更深入的探究这种互作网络,找到影响中草药疗效的关键代谢物及代谢通路。

 

对于中草药与肠道菌群的探究,目前仍处于起步阶段,但初步的研究成果已经证明肠道菌群在中草药介导的疾病治疗手段中起着重要的作用,进一步解析中草药与肠道菌群之间的相互作用,能帮助我们揭示中草药在疾病治疗中的具体作用机制,同时促进新的中草药活性化合物的鉴定发现。

 

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本文转载自公众号:华大科技BGITech

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